Knowledge Sharing No.1 2024年10月発行 紹介した症例は臨床症状の一部を紹介したもので,
全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。

軟骨無形成症の病態と治療を知る ~産科医・新生児科医へのメッセージ~

司会:長谷川奉延先生, 出席:市川麻祐子先生/小川真紀先生/上妻友隆先生/望月成隆先生

2022年に軟骨無形成症(ACH)に対する新たな治療法が登場し,その診療も変化しつつある。新生児期より治療を開始できるようになった今,早期診断の重要性が増している。これまでACHの診療経験がなかった医療従事者も病態と治療について理解を深め,早期診断のための情報を整理する機会が求められている。そこで本座談会では産科医・新生児科医を対象に,ACHの疑いがある胎児・新生児を速やかに診断し治療につなげられるよう,エキスパートの先生方にACHの臨床症状と診断のポイント,臨床経験をディスカッションいただいた。

ACHの疫学と病因

長谷川先生

軟骨無形成症(achondroplasia:ACH)は主にFGFR3遺伝子のGly380Argバリアントで発症する常染色体顕性疾患です。その多くが新規突然変異で,ACHではない両親から出生します。一般的に1~3万出生に1人の割合で出生するとされていますが,わが国においては全国調査などによる出生率のデータはまだ報告されていない状況です。

これまで,ACH患者さんが胎児期・新生児期に診断され,遺伝カウンセリングや治療につながる機会はそう多くはありませんでした。むしろ乳幼児期~小児期に診断される症例が多く,既報ではACHの約20%が出生時に未診断であるなど1),診断の遅れは臨床上の問題と考えられます。

2022年にACHに対する治療薬ボソリチドが登場し,臨床で使用されるようになって約2年が経過しました。本座談会では産科医療・新生児医療に携わる多くの医療関係者の方々がACHの理解を深めて早期の診断・治療につなげられるよう,産科・新生児科のエキスパートの先生方とディスカッションしていきたいと思います。

胎児期におけるACH

1|胎児期におけるACHの特徴と診断

長谷川先生

それでは,胎児期におけるACHの特徴と診断について,市川先生と上妻先生にご解説いただきたいと思います。

上妻先生

市川先生,まずはACHの胎児診断にかかわられたご経験を紹介いただけますか。

市川先生

それでは胎児期に超音波検査と3D-CT検査でACHと診断した症例をご紹介します。妊娠初期は近医で周産期管理を受けており,主治医が妊娠25週頃に児頭大横径(biparietal diameter:BPD)の拡大および大腿骨長(femur length:FL)の短縮に気づきましたが,いずれも顕著ではなかったため経過観察を続けていました。その後,BPDの拡大が+2.0SD,FLの短縮が-3.7~4.2SDと目立つようになったため,妊娠29週で当院紹介となりました。

当院超音波外来での所見は,BPDが+2.3SD,上肢・下肢ともに長管骨が-4.0~5.0SDと拡大・短縮を認めました。骨系統疾患の可能性を疑い,超音波プローブで頭蓋骨の陥凹の有無や,出生後の呼吸状態に影響するベル状胸郭の有無を確認しましたが,いずれも認められませんでした。

当院では超音波診断を補完するために,骨系統疾患を疑った場合は妊娠30週を超えた時期に3D-CT検査を行うようにしています。すると明らかな長管骨の骨折像,長管骨や脊柱の強い弯曲変形などは認められなかったことから,タナトフォリック骨異形成症や重症の骨形成不全症などを除外診断できました。一方,胎児3D-CT検査で前額の突出を認めたため,骨系統疾患では比較的予後が良好で頻度が高いACHを鑑別の上位に挙げました。

上妻先生

周産期にかかわる産科医が骨系統疾患を疑い,ACHに診断を絞っていくスタンダードな流れをご紹介いただきました。胎児3D-CT検査の結果は外部に相談されたのでしょうか。

市川先生

骨系統疾患コンソーシウムのサポーターを務めておられる澤井英明先生(兵庫医科大学病院遺伝子医療部/産科婦人科教授)にご相談しました。

上妻先生

骨系統疾患コンソーシウムや胎児骨系統疾患フォーラムなど,スペシャリストで構成される相談チームがあるのはわれわれ産科医にとって非常に心強いですね。それだけでなく,全国の胎児骨系統疾患例の臨床データを集約・分析し,周産期における骨系統疾患の診断につなげていくことが期待されます。

ACHの胎児期BPD,FLを妊娠週でプロットしたものを提示します(図1)。市川先生にご紹介いただいた症例と同様に,妊娠20~22週ではBPDはほぼ標準範囲内,FLも短縮傾向を認めるものの顕著ではなく,積極的に骨系統疾患を疑うほどではありません。ただし妊娠30週前後からBPDが顕著に拡大し,妊娠25~26週からFLの伸長はほぼ横ばいとなります。こうした特徴の出現時期を産科医が知っておくと,実際は妊娠22週以前にACHを疑うこと自体が難しいと理解でき,「なぜもっと早い段階でACHと診断できなかったのか」とご家族が前医の責任を問うこともなくなります。

妊娠週数に対する軟骨無形成症(ACH)胎児のBPD・FL値のプロット
図1妊娠週数に対する軟骨無形成症(ACH)胎児のBPD・FL値のプロット

赤線はACH胎児例の児頭大横径(BPD)のプロット(左),ACH胎児例の大腿骨長(FL)のプロット(右)。

次に,典型的なBPDの胎児超音波所見を提示します(図2-A,左:ACH,右:軟骨低発生症)。鑑別点としては,ACHでは前額の突出,鼻根部の陥凹が目立ちます。本画像では目立ちませんが,症例によっては下顎の突出が顕著な例もあります。一方,軟骨低発生症は前額の突出も鼻根部の陥凹もごく軽度で,胎児3D/4D超音波で比較すると両疾患の特徴の違いはより明らかになります(図2-B)。さらに,FGFR3異常症の鑑別では三尖手が重要ですが,胎児期でもACHは三尖手の特徴が明瞭に確認できます(図2-C)

軟骨無形成症(ACH)と軟骨低発生症の胎児超音波所見の違い
図2軟骨無形成症(ACH)と軟骨低発生症の胎児超音波所見の違い

(上妻友隆先生ご提供)

一方,超音波所見でのFLの計測には注意が必要となります。遠位の骨端部がアーチファクトで高輝度に写って見えますが,FLは外側のdistal femur point(図3矢印)を含めないように計測します。Distal femur pointを含めて計測してしまうとFLの短縮に気づかず,ACHの診断が遅れる原因になります。さらに,大腿骨の近位端の角度が鈍角になるcollar hoop signと呼ばれる徴候がACHの特徴として知られていますので,distal femur pointとcollar hoop signが顕著な症例については特に注意するようにしています。

軟骨無形成症(ACH)胎児,正常胎児における大腿骨長(FL)の計測
図3軟骨無形成症(ACH)胎児,正常胎児における大腿骨長(FL)の計測

(上妻友隆先生ご提供)

長谷川先生

ありがとうございました。産科の先生方は胎児3DCTの適応についてどうお考えですか。

市川先生

当院では超音波検査を補強する意味で,骨系統疾患を疑った場合に胎児3D-CTを撮るという方針です。胎児被曝線量を考慮して妊娠初期の胎児CT検査は避けるべきという考え方もありますが,低ホスファターゼ症(hypophosphatasia:HPP)か骨形成不全症(osteogenesis imperfecta:OI)2型かの判断が難しい場合,妊娠22週未満でも胎児3D-CT検査を行うようにしています。

長谷川先生

妊娠20週以前は原則的に胎児CT検査を行わず,骨化がある程度進んだ妊娠30週前後が胎児CT検査の適応と考えていますが,HPPやOI2型のような重症骨系統疾患はその限りではないと考えています。診断に迷った場合は胎児CT検査も必要ですが,上妻先生にご提示いただいた画像を拝見すると,多くの症例は超音波所見で鑑別可能ではないかと感じました。胎児期の遺伝子診断についてはいかがでしょうか。

上妻先生

骨系統疾患での胎児遺伝学的検査はまだ経験がありません。研究段階であり,実施可能な施設も限られていますので,もし必要になった場合は骨系統疾患コンソーシウムや胎児骨系統疾患フォーラムにまず相談することになるかと思いますが,現時点ではまだ考えたことがないですね。

小川先生

当院でも同様です。ACHを疑う所見は妊娠22週未満では見つけられない可能性が高い点を踏まえると,妊娠20週以前に遺伝学的検査を提案するタイミングがないことも理由として挙げられます。

2|胎児期に診断された症例の遺伝カウンセリング

長谷川先生

それでは小川先生,認定遺伝カウンセラーのお立場からACHの診断と胎児期の遺伝カウンセリングについて,ご解説をお願いします。

小川先生

これまでのお話にあったとおり,ACHの遺伝学的検査は主に新生児期以降に実施されます。遺伝学的検査の実施前にご家族に理解いただき,同意のもとで検査へと進みますが,遺伝情報特有の留意点があります。具体的には,①一度知ったら知らない状態に戻れないこと(不変性),②進学・就職・結婚・保険の加入などに影響する可能性があること(個別性),③血縁者のリスクも自動的に判明すること(共有性),④何歳くらいで発症するか/しないか,どのような症状になるかといった自然歴がわかること(予測性),⑤結果や臨床上の有用性が変化する可能性があり,一度結果が出ても100%の診断とは言えないこと(曖昧性)の5点が挙げられます2)。これらの留意点を踏まえ,ACHの遺伝子診断のメリット・デメリットをご家族にお伝えし,ご理解いただくことが重要と考えています(図4)

胎児期にACHと診断された際の遺伝カウンセリングについては,正確な情報提供と心理社会的支援が重要です。親御さんの不安を軽減するためにも,まずはACHの疾患概要や治療方法についての理解度を確認し,情報提供を行うようにします。Anticipatory guidance(見通しを持った情報提供)により,分娩時や出産後に何が起こるかを事前にお伝えすることで変化や移行に対処しやすくなります。

さらに,ご両親は悲嘆や喪失感,落胆などの思いで揺れ動いているため,心理社会的支援として傾聴で思いの整理を図ります。その際に励ましやアドバイスは控え,結論や判断を急がずに最後まで話を聞くことが重要です。

遺伝カウンセリングで伝える軟骨無形成症(ACH)の遺伝子診断のメリット・デメリット
図4遺伝カウンセリングで伝える軟骨無形成症(ACH)の遺伝子診断のメリット・デメリット
長谷川先生

ありがとうございました。今後,胎児期に診断された産科の先生方が認定遺伝カウンセラーと連携する機会が増えると予想されますので,小川先生のお話を参考にできればと思います。

新生児期におけるACHの臨床症状と診断

長谷川先生

続いて,新生児期におけるACHの診断について話を進めたいと思います。望月先生,胎児期にACHを疑われず,新生児期にACHを疑って診断したケースを経験されたことはありますか。

望月先生

当センターの新生児科でACHを疑って診察する場合,ほとんどのケースで胎児期に何らかの骨系統疾患が疑われ,事前に産科と新生児科の間で情報共有が行われています。先ほど上妻先生が提示されたFLの測定部位の誤りなどがない限り,胎児期に目立った症状がなければ新生児期にACHを新たに疑い,診断に至ることは難しいのではないでしょうか。例えば他院で「FLが少し短いな」と感じても,それだけで親御さんにお話をして検査するのはハードルが高いため,経過観察を選択する新生児科医は少なくないと思われます。その後,低身長が明らかになった段階で検査・診断に進んだり,当院のような専門施設に紹介されたりするルートが多いのではないかと思います。

長谷川先生

一般病院では胎児期には診断に至っていないこともあるかと思います。ACHと疑われずに出生した症例であっても,小児科医が疑って全身骨単純X線写真を撮れば診断は可能かと思います。なるべく確実に,かつ不要な検査を避けて新生児期にACHを診断することは今後の課題といえるかもしれませんね。

ACHに対する胎児期・新生児期の適切なケア

1|胎児期・新生児期における準備とケア

長谷川先生

ACHと診断された場合,産科医あるいは新生児科医として気をつけるべきケアがあるかと思います。市川先生,上妻先生,産科での帝王切開の適応と準備についてはいかがでしょうか。

市川先生

当院では児頭骨盤不均衡になる可能性も考慮しながらBPDの拡大の推移を注意深く観察し,拡大幅が大きい場合は正期産に入った段階で計画分娩にする方針をとっています。自然な陣痛発来を待つことはせず介入はしますが,できるだけ経腟分娩を目指すという形です。

上妻先生

当院も同様の方針で,胎児期にACHと診断されたからといって必ずしも帝王切開を選択するわけではありません。BPDの拡大は症例ごとに異なるため,妊娠34~35週でBPDの拡大が予想される症例は人工早産で経腟分娩を目指すことも検討します。推移からBPDがそこまで拡大しないと予想される場合は正期産に介入して経腟分娩を目指しますが,骨系統疾患の胎児は骨盤位になることも多く,結果的に帝王切開となるケースも経験します。

長谷川先生

望月先生,新生児科の管理で注意されている臨床症状などはありますか。

望月先生

新生児期に注意すべき症状として無呼吸があります。呼吸障害が懸念される場合は新生児集中治療室(neonatal intensive care unit:NICU)で一晩モニタリングし,呼吸に問題ないことが確認できれば病棟で母親と過ごしていただきます。同時に,ACHが胎児期から疑われていた症例は産科から紹介状が回ってきますので,当センターでは出生後に遺伝診療科や整形外科,消化器・内分泌科,腎・代謝科などがチームで介入を開始することになります。

2|家族への説明における注意点

長谷川先生

退院後の生活を含めてご家族に説明する際に,それぞれのお立場からどのような点を注意されていますか。

上妻先生

一部のACHは羊水過多になることがありますので,産科では切迫早産や腹部緊満感などが出現する可能性があること,そうなった場合は切迫早産の介入目的で入院になる可能性があることを事前にお伝えしています。

望月先生

退院時には,帰宅後に無呼吸・呼吸障害にすぐに気づけるよう,新生児の顔色が悪いなどの症状があればすぐに連絡するようお伝えします。また,定期的に健診を受け,身長や頭囲などの評価を継続的に行うことが最も重要であることをお伝えし,なぜ重要かという理由もご説明します。

小川先生

遺伝カウンセリングとしては,先ほどご紹介したanticipatory guidanceで今後どうなっていくのかという見通しをお伝えします。いずれ自分が周囲と違うことにお子さんが気づきますが,本人に伝える際に私たちがお手伝いできることもご説明しています。

長谷川先生

ありがとうございました。胎児期・新生児期に高い精度でACHを診断できれば,よりよいケアが実現できるはずです。

ACHの早期介入の可能性

長谷川先生

日本では3歳以上のACHの低身長に対して成長ホルモンが保険収載されていますが,経験上数cmの伸びにとどまると思われます。また,ACHの新生児に対する成長ホルモンの効果を検討した二重盲検試験はありません。四肢延長術も新生児期から行う治療ではないため,従来はACHを早期診断することで適切なケアや遺伝カウンセリングにつながるというメリットはあるものの,治療面では特にメリットが得られない状況でした。しかし,2022年にACH治療薬ボソリチドが承認され,新生児期から使用できる選択肢の1つとなりました。望月先生,新生児期からの早期介入についてどのようにお考えですか。

望月先生

長谷川先生が指摘されたように,従来は新生児期から介入すること自体が困難でした。しかし新生児期から治療介入できるのであれば,骨形成の促進および合併症の発症抑制につながるのでは,という期待感があります。

長谷川先生

上妻先生,産科のお立場から新生児期の早期介入をどう捉えておられますか。

上妻先生

ボソリチドは生まれてすぐ使える薬剤ということで,周産期センターの骨系統疾患診療に携わる仲間の期待が高まったのは間違いありません。今後,親御さんにデータをお示しながら治療効果を説明できるよう,新生児科・産科の先生方にデータを集約していっていただきたいと思います。

長谷川先生

ボソリチドの薬理作用を考えると期待度が高まる一方,日本は新生児での使用経験がある数少ない国・地域の1つですので,ヒストリカルコントロール研究で大後頭孔狭窄の手術頻度,睡眠時無呼吸による突然死などをどの程度抑制しうるかを検討し,情報発信することが重要と考えています。そこで得られた情報を産科・新生児科,遺伝診療科が共有し,患者さんとご家族に正しくお伝えすることも今後の課題になりますね。

今後を見据えた胎児期・新生児期の診断と治療

長谷川先生

最後に,今後の胎児期・新生児期の診断や治療についてお一人ずつメッセージをお伺いしたいと思います。

市川先生

患者さんとご家族にとっては,新生児期から介入できることは大きな希望になると思います。今後,早期に診断されて新生児期から薬物療法を開始する患者さんのデータを集積するためにも,胎児期に初めて患者さんと接触する私たち産科医が早期診断に努め,丁寧かつ正確な超音波検査を行うための知識向上がますます重要になると感じています。

上妻先生

市川先生のおっしゃるとおり,われわれ産科医が超音波検査でACHをはじめとする骨系統疾患を早期に診断すること,さらには胎児CT検査でより正確な診断に近づけていくことが求められます。その際に胎児や母体の被曝線量について考慮する必要がありますが,近年は逐次近似法を用いると低線量での撮影が可能です。放射線技師との連携を通じて母子の安全性を確保しつつ,診断精度を向上させることが求められます。

小川先生

認定遺伝カウンセラーは全国で388名と限られていますが,先生方をはじめ医療関係者に遺伝カウンセリングマインドを私たちがお伝えすることで優しいケアが可能になると期待しています。

望月先生

新生児期から使用を開始できる薬物療法が登場するまでは,診断および説明においても「治療が始まるのはもう少し先だから」と愛着形成などが優先されることもよくありました。ただ,新たな治療選択肢が登場したことにより,早期診断とご家族への情報提供がますます重要になってくることは間違いありません。遺伝カウンセラーや医療従事者がより早期に介入し,家族への支援を含めた包括的なケアが必要になると考えられます。

一方で,早期治療によるベネフィットとともに,どのようなリスクがあるかを今後注意深く追っていかなくてはなりません。そのためにも,治療開始後のモニタリングの間隔・タイミングなどを決める必要があるかと思います。

長谷川先生

専門施設以外ではまだACHの理解が進んでおらず,産科医の先生方にも十分な疾患周知が必要であると感じます。各地域に骨系統疾患コンソーシウムや胎児骨系統疾患フォーラムのような相談できるネットワークがあると産科の先生方にとっても安心ですね。

さらに今後,認定遺伝カウンセラーの方々が胎児期からACHの遺伝カウンセリングにかかわる機会も増えていくかもしれません。新生児期から使用可能な治療薬が登場したことも知っていただき,従来よりも相談が早期になる可能性を認識いただければ,産科・新生児科にとっては非常に心強いです。

そして繰り返しになりますが,新生児科の先生方には今後NICUでの治療が現実的な選択肢として十分ありうることを踏まえ,治療によるベネフィットとリスクについてデータを蓄積し,情報発信することが重要です。治療開始後のモニタリングを含め,新生児科としてもこれまで以上にACHに対する理解を深めていただきたいと思います。

先生方からお話をお伺いし,胎児期から新生児期にかけて複数の診療科,複数の職種がチーム医療で連携して対応できれば,ACHのよりよい医療が提供できると改めて感じました。本座談会がACHのよりよい医療を実現する一助となることを願っております。

本日はありがとうございました。

References

  1. Trotter TL, et al. Pediatrics. 2005 ; 116 : 771-83.
  2. 日本医学会.医療における遺伝学的検査・診断に関するガイドライン.2022年3月改定.
    https://jams.med.or.jp/guideline/genetics-diagnosis_2022.pdf(閲覧:2024-10-29)
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