ACHの自然歴と死亡率

軟骨無形成症（achondroplasia：ACH）は四肢短縮や特徴的な顔貌を特徴とする骨系統疾患であるが，頭蓋底部や顔面骨低形成などが合併し，乳幼児期に脳神経外科的な合併症が発症することが知られている。ACHの発生率は10万人あたり3.6～6.0人と報告^1）されているが，この疾患は，胎児期の超音波検査や遺伝子診断の発達により，多くは胎児期から新生児期に診断が行われる^2）。ACHに対して，最良の治療や最適な患者ケアを提供するためには，疾患の自然史をより深く理解することが重要である。

この疾患について，まず初めに理解する必要があるのは，新生児期から乳幼児期にかけて生命を脅かす事象が存在するということである。ACHの5歳未満の小児における突然死のリスクは一般集団の50倍近く高いと報告されている^3）。4歳未満のACH児の死亡はほとんどが突然死であり，頭蓋頸椎移行部周囲での神経圧迫がこれらの死亡原因の多くを占める^4）。また，生命に危険を示すエピソードとしては，無呼吸や痙攣などの症状が多く，8割ほどは生後6ヵ月以内に起こりうるとされ，6割程度は車内で発症する可能性があるとする報告もある^5）。

ACHにおける脳神経外科的合併症について

この疾患の原因遺伝子であるFGFR3遺伝子は，染色体4p16.3に位置するチロシンキナーゼ受容体であり，長管骨と頭蓋底の軟骨内成長板の軟骨に主に発現している。変異したFGFR3が恒常的に活性化されると，軟骨細胞の分化，軟骨基質の産生および増殖が抑制される。頭蓋冠は膜性骨化だが，顔面骨と頭蓋底，脊椎は軟骨内骨化により形成されるため，長管骨と同様に影響を受けることになる^1）。

1｜大後頭孔狭窄

大後頭孔の形状について考えると，後頭底部，両側顆部，鱗部から形成され，これらの間には，sphenooccipital，anterior-intraoccipital，posterior intraoccipitalという3つの軟骨結合（synchondrosis）が存在する^1,6）。ACHモデルマウスを使用した研究では，マウス軟骨細胞特異的なFGFR3活性化が，骨芽細分化を亢進するとともに早期の軟骨閉鎖を誘導し，大後頭孔狭窄をもたらすことが示された^7）。

ACH児と健常児，ほかのFGFR3変異を有する疾患と大後頭孔の比較を行った論文では，ACH児の矢状径は健常児やほかの疾患に比べて有意に短く（p＜0.0001，Tukey-Kramer post hoc test），大後頭孔面積も有意に小さい（p＜0.0001，Games-Howell post hoc test）と報告されている^8）。また，大後頭孔後縁の中央部に存在するopisthionは，ACH児では大きく肥厚し大後頭孔に突出し，大後頭孔狭窄に影響していると考えられる（図1）。

A：健常児（頭部外傷例，1歳時）の頭蓋底3DCT。大後頭孔周囲の軟骨結合を示す。Spheno-occipital，anterior-intraoccipital，posterior intraoccipitalという3つの軟骨結合（synchondrosis）が存在する。

B：ACH児の頭蓋底3DCT（1歳時）。大後頭孔周囲の軟骨結合は早期の軟骨閉鎖を来し，大後頭孔は狭小化している。

C：ACH児の頭部CT（矢状断，骨条件）。ACH児では，大後頭孔後縁中央部のopisthionが大きく肥厚し大後頭孔に突出していることがある。

（香川尚己先生ご提供）

2｜水頭症

ACH児では脳室拡大を認めることが多いが，大半は特徴的な顔貌，頭蓋冠の拡大による脳室拡大である。しかし，なかには進行性の脳室拡大を来す症例や，頭蓋内圧亢進症状を呈する症例が存在する。これは，頭蓋底形成不全に伴う経静脈孔狭窄によって，静脈洞圧の上昇を引き起こし，髄液吸収障害を引き起こすものであると以前より多くの研究が提唱している^9）。また，側副血行路の発達により症候化せずに経過する症例もあり，脳室拡大があっても治療を必要としない症例も多い^10）。

閉塞性水頭症の治療として有効な第三脳室底開窓術が一部の患者に有効であるということから，脳室系の髄液循環障害の関与が存在しているとの意見もある。また，大後頭孔減圧による水頭症の改善を示す報告もあり，水頭症の機序として大後頭孔狭窄，頭蓋底形成不全に伴う脳底槽の閉塞も指摘されている^11）。ただ，水頭症の治療として，大後頭孔減圧術の意義についてのコンセンサスは形成されていない^12）。

ACH児に起こりうる臨床症状

代表的な圧迫症状としては，筋緊張低下，伳反射亢進，クローヌス，発達遅滞，睡眠時無呼吸，チアノーゼ，球麻痺症状などが代表的なものである。大後頭孔狭窄による圧迫症状は，ACH児の25～35％に認められると報告されている^13）。一方，脊髄圧迫を伴わない大後頭孔狭窄は，約60％近く存在するといわれる。単に画像所見のみでなく，圧迫症状の有無は外科的減圧術の適応を判断する意味では大変重要である。

無呼吸に関しては，閉塞性か中枢性かの鑑別が重要である。大半は混合性であることが多い。閉塞性の要素は複数であることが多く，気道軟部組織の肥厚，鼻咽頭筋群の低緊張，顔面の低形成などが挙げられる。大後頭孔狭窄による症状と鑑別が必要となる。33％で重度の閉塞性睡眠時無呼吸があり，93％は何らかの上気道手術が必要であったと報告されている^14）。

また，大後頭孔狭窄による脊髄圧迫によって引き起こされる突然死が，本症の5～10％にみられると報告されている^13,15,16）。近年の多施設共同研究では，乳幼児期の死亡率の減少が認められる^17）が，チャイルドシート使用時の心肺停止症例なども報告^18）されており，頸部の屈曲や振動などの軽微な外傷などで急性の呼吸障害を誘発する可能性はありうる。また，突然死の原因の大半は脳幹部，上位頸髄における急性の圧迫によるものであり，乳幼児期に大後頭孔の有無を画像検査で評価しておくことは，中枢性呼吸障害や運動障害などの神経症状の可能性を予測し，危険性を評価する意味で重要であると考えられる。

一方，一般的な水頭症の症状は，大泉門膨隆，頭囲拡大，落陽現象，頭痛，嘔吐，うっ血乳頭，外転神経麻痺，麻痺，意識障害，発達遅延，易刺激性，血圧上昇，徐脈など多彩であるが，縫合が閉鎖していない乳児期の場合，頭囲拡大，大泉門膨隆以外は症状が乏しいことがある。ACH児の場合，もともと同年齢の患児に比して，頭囲が大きいことが特徴であり，臨床症状では判断が困難な場合がある。

行うべき検査と評価方法

1｜ポリソムノグラフィー

大後頭孔減圧術を必要とした153例のACHによるsystematic reviewでは，48％の患者で無呼吸もしくはチアノーゼといった呼吸障害を認めていることより中枢性無呼吸の有無の診断は重要である^19）。

睡眠時無呼吸症候群の診断として用いられるポリソムノグラフィーでは，ACH児に発症する呼吸障害の検出に有用であるとされる。酸素飽和度（SpO₂）以外に，鼻と口の気流，いびき音，体位，胸部と腹部の呼吸運動，心電図，脳波，眼球運動図，オトガイ筋表面筋電図，前脛骨筋表面筋電図を評価する。睡眠時無呼吸があった場合，閉塞性，中枢性，混合性に分類することができる。一方，ポリソムノグラフィーは，小児疾患でルーチンに検査を行える施設は少ないのが現状であり，簡易的な睡眠検査を用いてスクリーニングを行っている施設もあるのが現状である。

2｜頭部CT検査

正確な大後頭孔の大きさを計測したり，継続や術前の立体的な大後頭孔の構造を把握したりするのに必要な検査である。前述のように，軟骨内骨化やsynchondrosisの異常を検出，可視化するのに優れているといえる。減圧術を行うためには術前および術後検査として有用な検査である。また，頭部MRIに比べて検査時間が短く鎮静が不要な場合がある。

3｜頭部MRI検査

小児患者，特に乳幼児期のMRI検査は鎮静もしくは全身麻酔が必須といってよい。本邦では，2013年に「MRI検査時の鎮静に関する共同提言」^20,21）が公表され，医療安全の観点から考えると適応疾患と検査目的について検討を行ったうえで行うべき検査であるといえる。本邦ではMRI検査機の台数が多いことから他の国より恵まれており，乳幼児のケアに精通した施設では安全に実施できる環境がある。

また，頭蓋内病変や脊柱管内の情報，脳幹や脊髄の状態把握に関してはCTに比してMRIのほうが検出に優れており，大後頭孔狭窄の有無を判断するには必須の検査といえる^22）。T1強調画像やT2強調画像にて，狭窄の程度を確認する。特に，頭蓋頸椎移行部において脊髄周囲の髄液腔の有無，狭窄部における髄内の信号変化は確認が必要である。また，いくつかの報告では，狭窄の検出のために頸椎のダイナミックMRI（中立位，屈曲位，伸展位）が有用であると報告している^23）。

さらに，水頭症との関連性において，脳室拡大や脳室の形状（第三脳室底のballooningなど），脳室周囲白質の浮腫性変化，MR venographyなどで経静脈孔の狭窄を確認することが望ましい。

4｜発達検査

ACH児では，運動発達は遅れる傾向にある。そのことを考慮して，神経診察を行う必要がある。頸定を例にとると，健常児では3.5ヵ月で約90％が獲得するのに対し，ACH児では約9ヵ月かかると報告されている^15,24）。これより遅れる場合は，発達遅延と判断される（改変デンバースケール^24））。

5｜Achondroplasia Foramen Magnum Score（AFMS）

臨床的検査と睡眠時無呼吸検査では，大後頭孔狭窄の重症度との相関が薄く，減圧術を必要とする患児の予測には感度が低いと考えられる。また，MRIによる評価は客観的な評価が可能であるために，いくつかの項目を組み合わせた高感度なスコアの開発の試みがいくつか報告されている^25,26）。その1つがAFMSであるが，これは頭蓋頸椎移行部での髄液信号の有無，頸髄の凹み，髄内の信号変化（T2WI）をスコア化したものであり，0～4までの5段階に分類が行われている（AFMS 0：狭窄なし，AFMS 1：狭窄があるが周囲の髄液腔あり，AFMS 2：髄液腔がないが脊髄変形なし，AFMS 3：脊髄扁平化があるが髄内信号変化なし，AFMS 4：脊髄扁平化と髄内信号変化を認める）（図2）。

36例のACH児における後方視的検討では，神経学的検査が94％であり，25％の乳児が大後頭孔減圧術をしているが，AFMSスコアが上昇するほど平均無呼吸指数が悪化し，特異度は89％，感度は59％であったとしている^25）。AFMSを用いたMRIによるスクリーニングは，脊髄の早期変化の検出に役立ち，乳児の罹患率と死亡率を減少させる可能性があると報告している^25）。また，本邦のデータでは，全例でMRI検査が行われ，73％が大喉頭孔狭窄，54％でAFMS 3または4であったと報告されている^27）。

A：軟骨無形成症（ACH）児のMRI（T2矢状断）。髄液腔を確認できる（AFMS 0～1）。

B：同じくACH児のMRI（T2矢状断）。髄液腔は認めないが，脊髄変形なし，髄内変化なし（AFMS 2）。

C：同じくACH児のMRI（T2矢状断）。髄液腔は認めず，髄内変化も呈している（AFMS 4）

（香川尚己先生ご提供）

スクリーニング検査としての意義

大後頭孔狭窄や水頭症は患児の生命および機能的予後を大きく損なう病態であり，これらの病態におけるMRIの有用性については十分に認知されているにもかかわらず，明確なコンセンサスが得られていない現状である^28）。

2005年の米国小児科学会のHealth Supervisionでは，スクリーニングとして画像検査とともにポリソムノグラフィーを推奨している^15,29）。米国の多施設共同コホート研究であるCLARITY研究（Achondroplasia Natural History Study）では，ACH患者の20.5％（281/1,374例）が大後頭孔減圧術を受けたとされるが，1980年以前と比較して2010年以降では，より若年（5歳以下）で治療が行われるようになってきており，画像検査もしくはポリソムノグラフィーによるスクリーニング検査は時間の経過とともに増加してきている^30）。Savarirayanらは，2～4ヵ月ごとに定期的な評価を行い，その後は医学的な懸念に応じて3～6ヵ月ごとに行うことを推奨している^31）。

しかし，米国の大規模な民間保険医療ネットワークによる保険請求データ（2001～2014年）の解析では，2005年のHealth Supervisionでの推奨にもかかわらず，ACH児236人のうち，画像検査かポリソムノグラフィーのどちらかで大後頭孔狭窄のスクリーニングを受けたのは42％のみ，両方による大後頭孔狭窄のスクリーニングは14％であったと報告している^32）。2015年に発表された国際専門家パネルによる修正Delphi法によって確認された最近のコンセンサス勧告では，ポリソムノグラフィーは全例で推奨されたが，乳児の神経画像診断は異常な身体検査または睡眠検査を示すものに限定することが推奨されている^12）。

一方，乳幼児期ACH児のMRI検査に関するいくつかの研究では，臨床所見やポリソムノグラフィーで異常のない患児で，乳幼児期のMRI検査で大後頭孔狭窄を有する症例が数多く同定されることを示していることも事実である^33,34）。Sandersらは，ポリソムノグラフィーが行われた23人の大後頭孔減圧術患者のうち，中枢性無呼吸を認めたのは2例のみであったと報告している^22）。また，Whiteらは，57人の軟骨無形成症患者の後方視的研究で中枢性無呼吸とMRIによる大後頭孔狭窄との間に統計学的に有意な相関関係を見出せなかったと報告しており^33），ポリソムノグラフィーだけでは大後頭狭窄のスクリーニングとしては不十分であり，同時にMRIの撮影を検討することを推奨している。日本小児内分泌学会より作成された「軟骨無形成症診療ガイドライン」によると，「神経呼吸症状を発症する年齢は様々であり，MRI検査の推奨年齢を決定するのは困難である。新生児期から神経呼吸症状を有する症例もあるため，注意深い経過観察が必要である。神経呼吸症状があれば速やかにMRI検査を実施する」としている。また，睡眠時無呼吸の推奨される診断方法として，「簡易型睡眠検査とポリソムノグラフィーを状況に応じて選択する」としている^13）。

以上のことを考慮すると，実臨床上で鎮静による検査が可能な場合は，乳幼児期のACHでは生後6ヵ月までにMRIとポリソムノグラフィーの両方を実施するか，または最初にMRIを評価することが望ましい。初回MRIが正常範囲内であっても，2歳時までにMRIを再検査することを推奨する。

大後頭孔減圧術と周術期管理

大後頭孔狭窄に対する外科的治療は，大後頭孔減圧術である。手術にて，大後頭孔の後方の骨成分を削り，延髄から上位頸髄の圧迫を取り除く治療である。通常の大後頭孔減圧術は頸部を屈曲し手術を行うが，ACH児の大後頭孔狭窄の場合，頸部の過屈曲を避けることが重要である。全身麻酔導入後の仰臥位より腹臥位への体位変換時も注意が必要である。また，乳幼児期であることが多く，患児の頭部固定には注意を要する。

基本的な大後頭孔減圧術の手技は，後頸部の正中皮膚切開を行い，直下の筋膜を正中で切開・筋群を後頭骨と第一椎弓より剥離し，術野を展開する。健常児より大後頭孔後縁の骨成分が肥厚しており，opisthionが大きく脳幹・脊髄方向へ食い込んでいることが多く^35），できるだけ外側まで慎重に骨成分を取り除く。大後頭孔部の硬膜上の線維性結合組織を切開する（図3）。減圧範囲としては，後頭骨59％，後頭骨＋第一椎弓20％と，硬膜拡大形成を必要としない症例が多い^36-38）。術野は通常の大後頭孔減圧術より深く狭いため，ナビゲーションを使用する施設もある。術中の評価としての超音波検査，椎骨動脈の同定のためにドップラー血流計が有効なことがある。運動誘発電位や感覚誘発電位などの電気生理学的手法が神経学的合併症の回避に有効である。

A：大後頭減圧術を行った患児のMRI（T2強調画像，矢状断）。大後頭孔は狭小化しており延髄は圧迫されている。

B：減圧術時の写真（腹臥位）。麻酔導入や手術時の体位は頸部の過屈曲を避ける。

C：3DCT画像（術前）。水色の部分（大後頭孔後縁と外側縁の肥厚した骨削除）を切除する。

D：大後頭孔減圧術の術中写真。大後頭孔後縁の後頭骨と第一椎弓，硬膜上の線維性結合組織が取り除かれている。

E，F：頭部CT画像（大後頭孔レベルの骨条件，E：術前，F：術後）。目的とした骨削除が行われて，大後頭孔での圧迫が解除されている。

（香川尚己先生ご提供）

術後は，重度の閉塞性睡眠時無呼吸の既往歴がある場合や，顔面浮腫と喉頭浮腫がある患者では慎重な抜管が必要となる。また，術後合併症に関しては，髄液漏が38％，感染症16％，緊急気管切開を要したものを3％認めたとする報告もある^19）。

水頭症に対する治療

成人になったACH患者114人を対象とした最近の米国自然史研究では，17.4％が水頭症と診断されていた^4）。これらの知見は，シャントの有病率を10～11％と報告した米国^39）とデンマーク^40）で行われた多施設共同研究，98人中5人（5.1％）にシャントが設置された最近の自然史研究^4）と一致している。シャント挿入が必要な患児は，現在では10％を大きく下回ると予想されており，ほとんどは生後2年以内に必要になると考えられている。CLARITY研究の直近の10年間の解析では，すべての施設で治療を受けた患者の割合は6％未満であり，全施設の平均は2.9％であった^41）。以前のデータでは大後頭孔減圧術の既往が，水頭症治療の必要性に対する予測因子であったが，その関連性は2010年以降に治療されたコホートでは認めていない。

前述のように，ACHで生じる水頭症は交通性水頭症と考えられているが，1990年以降に生まれた患者では，内視鏡的第三脳室底開窓術も選択肢の1つとして行われるようになり，直近の10年間では38％の患者で内視鏡手術が行われたと報告されている^41）。シャント手術の場合は，脳室腹腔短絡術が一般的であるが，脳室心房短絡術を行う場合もある。使用するデバイスは，over drainageやslit ventricleを予防するために，圧可変式バルブを選択し，さらにアンチサイフォン装置や重力可変装置が付随したシステムを使用することが多い（図4）。

A：進行性頭囲拡大，うっ血乳頭を来した患児の頭部MRI（T2強調画像，軸位）。

B：同患者の矢状断。脳室が著明に拡大している。大後頭孔レベルは狭小化しており，T2強調画像では延髄周囲の脳脊髄液腔はほとんど認めないが，髄内の信号変化は認めない。

C，D：同患者のMR venography：左右の横静脈洞からは，ともに側副血行路が発達し，S状静脈洞からの血流も多くは導出静脈から頭蓋後方の皮下静脈へ流れる。内頸静脈へはほとんど流れていない。

E：脳室腹腔短絡管（V-P shunt）留置後。

（香川尚己先生ご提供）

おわりに

ACHの乳幼児期における注意すべき疾患は，大後頭孔狭窄と水頭症である。特に大後頭孔狭窄は，無呼吸や運動発達の遅れなどの症状が多く，4歳以下の突然死と関係があると考えられており，早期の診断が必要である。外科的治療を要する患児の割合はそれほど多くはなく，疾患の特徴や治療適応の判断に関して，十分に理解して診療を行っていくことが求められる。専門的な知識と管理を要するため，習熟した医師や医療チームが時期を逸せず治療を行うことで，患児の予後を改善することができる。

References