日本人を含む軟骨無形成症患者における
ボックスゾゴ^®皮下注用の長期有効性及び安全性 111-301試験及び111-302試験

52週時の年間成⻑速度のベースラインからの変化量（主要評価項⽬）

・52週時の年間成⻑速度のベースラインからの変化量（ANCOVAモデル）（主要評価項⽬）（検証的解析結果）52週時の年間成⻑速度のベースラインからの最⼩⼆乗平均変化量は、プラセボ群で0.13cm/年、ボックスゾゴ^®皮下注用［一般名：ボソリチド（遺伝子組換え）］（以下、本剤）群で1.71cm/年、両群の差は1.57cm/年であり、本剤群のプラセボ群に対する優越性が検証された（p＜0.0001）。

・経時的な年間成⻑速度経時的な年間成⻑速度は下記のような推移を⽰した。

安全性

有害事象は、プラセボ群60/61例（98.4％）、本剤群59/60例（98.3％）にみられた。主なものは、プラセボ群で注射部位紅斑40例（65.6％）、注射部位反応29例（47.5％）、上咽頭炎18例（29.5％）、本剤群で注射部位反応44例（73.3％）、注射部位紅斑41例（68.3％）、注射部位腫脹23例（38.3％）であった。
治験薬と関連のある有害事象は、プラセボ群51例（83.6％）、本剤群53例（88.3％）にみられた。主なものは、プラセボ群で注射部位紅斑39例（63.9％）、注射部位反応28例（45.9％）、注射部位内出⾎及び注射部位出⾎各7例（11.5％）、本剤群で注射部位反応43例（71.7％）、注射部位紅斑41例（68.3％）、注射部位腫脹23例（38.3％）であった。
重篤な有害事象は、プラセボ群に4例（⾍垂炎、アデノイド肥⼤、呼吸困難及び頭蓋内圧上昇・脊髄圧迫）、本剤群に3例（インフルエンザ、橈⾻⾻折及びアデノイド肥⼤・睡眠時無呼吸症候群）認められ、いずれも治験薬と関連なしと判断された。
投与中⽌に⾄った有害事象は、本剤群で1例（処置による不安）認められた。
死亡例は認められなかった。

患者背景（⽇本⼈患者）

タナー分類：性成熟度の指標。Ⅰ期（思春期が始まらない）～Ⅴ期（成人の成熟状態）の5段階により評価される。

52週時の年間成⻑速度のベースラインからの変化量（⽇本⼈患者）

⽇本⼈患者における52週時の年間成⻑速度のベースラインからの平均変化量は、プラセボ群で－1.03cm/年、本剤群で－0.29cm/年であった。

安全性（⽇本⼈患者）

⽇本⼈患者における有害事象の発現率は、プラセボ群4例、本剤群3例のいずれも100.0％であった。内訳は、プラセボ群で便秘2例（50.0％）、注射部位反応、注射部位紅斑、上咽頭炎、注射部位出⾎、発熱、⼿⾜⼝病、中⽿炎、関節痛、頚部痛、接触⽪膚炎、悪⼼、嘔吐及び陰部そう痒症各1例（25.0％）、本剤群で注射部位反応及び上咽頭炎各2例（66.7％）、注射部位紅斑、注射部位腫脹、四肢痛、胃腸炎、レンサ球菌感染、関節障害及び薬疹が各1例（33.3％）であった。
治験薬と関連のある有害事象は、プラセボ群1例（25.0％）、本剤群3例（100.0％）にみられた。内訳は、プラセボ群で注射部位出⾎1例（25.0％）、本剤群で注射部位反応2例（66.7％）、注射部位紅斑、注射部位腫脹、関節障害及び四肢痛各1例（33.3％）であった。
重篤な有害事象、投与中⽌に⾄った有害事象、死亡例は認められなかった。

患者背景

試験概要

【目的】

52週時の年間成⻑速度のベースラインからの変化量をボックスゾゴ^®⽪下注⽤［⼀般名︓ボソリチド（遺伝⼦組換え）］（以下、本剤）群とプラセボ群で⽐較する

【対象】

5～18歳未満の軟⾻無形成症（以下、ACH）⼩児患者121例（⽇本⼈7例含む）

【試験⽅法】

第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、⼆重盲検、プラセボ対照
本剤群⼜はプラセボ群に1︓1の⽐で無作為割り付けした。本剤15μg/kg⼜はプラセボを1⽇1回52週⽪下投与した。成⻑ホルモン製剤は併⽤しないこととされた。

【評価項⽬】

成⻑測定項⽬

・⽴位⾝⻑、座⾼、体重、頭囲、上腕及び下腕の⻑さ、下肢⻑、腕を広げた⻑さ、並びにBMIなど

主要評価項⽬（検証的解析項⽬）

・⽴位⾝⻑に基づく、52週時の年間成⻑速度のベースラインからの変化量年間成⻑速度︓［（ベースライン後来院時の⾝⻑－ベースライン時の⾝⻑）÷（ベースライン後来院⽇－ベースライン評価⽇）］×365.25

副次評価項⽬（検証的解析項⽬）

・52週時の⾝⻑Zスコアのベースラインからの変化量

・52週時の上体と下体の⾝体⽐率のベースラインからの変化量

安全性評価項⽬

・有害事象、重篤な有害事象、臨床検査（⾎液学的検査、⽣化学検査及び尿検査）、バイタルサイン、⾝体的検査、12誘導⼼電図、画像評価（X線検査による⾻年齢の評価、並びに⼆重エネルギーX線吸収測定法による⾻密度及び⾻塩量の評価）、⼦供の⾏動チェックリスト（CBCL）、股関節の臨床評価及び視床下部－下垂体－副腎⽪質系の活性化

【解析計画】

有効性の主解析（主要評価項⽬及び主な副次評価項⽬）主要評価項⽬及び2つの主な副次評価項⽬について、以下の3ステップのシリアルゲートキーピング法を⽤いて多重性を調整し検証的に解析した。

ステップ1︓

52週時の年間成⻑速度のベースラインからの変化量（主要評価項⽬）

ステップ2︓

52週時の⾝⻑Zスコアのベースラインからの変化量（主な副次評価項⽬）

ステップ3︓

52週時の上体と下体の⾝体⽐率のベースラインからの変化量（主な副次評価項⽬）

すべての仮説検定は両側、有意⽔準0.05とし、本剤群とプラセボ群の間に有意差が認められた場合に限り次のステップに進むこととした。主解析で有意性が認められ（p＜0.05）、本剤が有意とされた場合に、本試験の結果が肯定的であると判断した。
52週時の本剤群とプラセボ群の治療効果の差は、治療群、ベースラインの年齢、年間成⻑速度及び⾝⻑Zスコア、並びに層別因⼦（男性タナーⅠ期、⼥性タナーⅠ期、男性タナー＞Ⅰ期、⼥性タナー＞Ⅰ期）を共変量として、共分散分析（ANCOVA）を⽤いて解析した。
52週時の⽴位⾝⻑の測定値が⽋測している場合、ベースラインの年間成⻑速度（cm/年）を最後に測定した⾝⻑に適⽤することにより、52週時の⾝⻑を推定した。また、⽴位⾝⻑の各測定値は、アメリカ疾病管理予防センター（CDC）の標準⾝⻑の性別及び年齢別の参照データ（平均値及びSD）を⽤いてZスコアに変換した。上体と下体の⾝体⽐率は、座⾼及び⽴位⾝⻑から算出した。

タナー分類︓性成熟度の指標。Ⅰ期（思春期が始まらない）～Ⅴ期（成⼈の成熟状態）の5段階により評価される。

年間成⻑速度のベースラインからの推移

・経時的な年間成⻑速度（111-901/301/302試験） 年間成⻑速度は、111-301試験に先⾏する6ヵ⽉間以上のベースライン観察試験（111-901試験）から111-302試験に渡って、6ヵ⽉（26 週）間隔で経時的に評価された。プラセボ/本剤群及び本剤/本剤群にて、111-301試験1⽇⽬をベースラインとし、その後の年間成⻑速度の変化を検討した。
年間成⻑速度の平均値は、52週時、プラセボ/本剤群で3.81cm/年、本剤/本剤群で5.39cm/年であった。
プラセボから本剤へと切り替えた以降の年間成⻑速度は、104週時、プラセボ/本剤群で5.43cm/年、本剤を継続した本剤/本剤群で5.52cm/年であった。

安全性（111-301/302試験）

※原著論⽂中に有害事象発⽣件数等の安全性情報の記載がないため、本項では承認時評価資料における2019年10⽉31⽇データカットオフまでのデータを紹介する。

有害事象は、90/119例（75.6％）にみられた。主なものは、注射部位反応43例（36.1％）、注射部位紅斑41例（34.5％）、上咽頭炎27例（22.7％）であった。
治験薬と関連のある有害事象は、57例（47.9％）にみられた。主なものは、注射部位反応42例（35.3％）、注射部位紅斑41例（34.5％）、注射部位腫脹23例（19.3％）であった。
重篤な有害事象は、5例認められ、そのうち2例（慢性中⽿炎、全⾝性強直間代発作）は111-302試験中の発現であった。その他の3例（インフルエンザ、橈⾻⾻折、アデノイド肥⼤・睡眠時無呼吸症候群）は111-301試験開始1年以内に発現した。いずれも治験薬と関連なしと判断された。
投与中⽌に⾄った有害事象、死亡例は認められなかった。

試験概要

【目的】

ACH⼩児患者に本剤を⻑期投与し、安全性、忍容性及び成⻑に関する有効性を評価する

【対象】

111-301試験で1年間の本剤⼜はプラセボ投与を完了し、適格と判断されたACH⼩児患者119例（⽇本⼈6例含む）

【試験⽅法】

第Ⅲ相、多施設共同、⾮盲検、⻑期継続投与
対象119例のうち、111-301試験でのプラセボ群が61例、本剤群が58例であった。このプラセボ群61例を本剤投与へ切り替え、本剤群58例は継続投与とし、全対象に本剤15μg/kgを1⽇1回⽪下投与した。
投与期間は、最終⾝⻑（⾻端線閉鎖の確認及び6ヵ⽉ごとの年間成⻑速度が1.5cm/年未満）に達するまで、⼜は5年以内に最終⾝⻑に達した場合は5年間とした。
成⻑ホルモン製剤は併⽤しないこととされた。

【評価項⽬】

成⻑測定項⽬

・⾝体測定︓⽴位⾝⻑、座⾼、頭囲、腕を広げた⻑さ、上腕と下腕の⻑さ、上腿⻑（⼤腿）、膝から踵までの⻑さ、脛⾻⻑、体重及びBMIなど

・⾝体⽐率︓上腕⻑対下腕⻑⽐率、上腿⻑対下腿⻑⽐率、上腿⻑対脛⾻⻑⽐率及び腕を広げた⻑さ対⽴位⾝⻑⽐率

主要評価項⽬（検証的解析項⽬）

・年間成⻑速度のベースラインからの変化量年間成⻑速度︓［（ベースライン後来院時の⾝⻑－ベースライン時の⾝⻑）÷（ベースライン後来院⽇－ベースライン評価⽇）］×365.25

・⾝⻑Zスコアのベースラインからの変化量

・上体と下体の⾝体⽐率のベースラインからの変化量

安全性評価項⽬

・有害事象、重篤な有害事象、臨床検査（⾎液学的検査、⽣化学検査及び尿検査）、バイタルサイン、⾝体的検査、12誘導⼼電図、画像評価、CBCL、股関節の臨床評価及び視床下部－下垂体－副腎⽪質系の活性化

【解析計画】

有効性、安全性の解析において、111-301試験で本剤の投与を受けた患者（以下、本剤/本剤群）は111-301試験の初回投与⽇をDay 1、111-301試験でプラセボの投与を受けた患者（以下、プラセボ/本剤群）は本試験の初回投与⽇をDay 1とした。つまり、本剤/本剤群の最初の52週間のデータは111-301試験に基づき、プラセボ/本剤群の最初の52週間のデータは本試験に基づく。このため、本試験では上記に⽰した各試験の本剤の初回投与⽇（Day 1）を起点として来院時点（週数）を数えた。
有効性解析について、規定の来院時ごとに、ベースラインからの変化量は要約統計量（例数、平均値、SD、中央値、最⼩値、最⼤値）を⽤いて要約し、加えて平均値に対する95%信頼区間を算出した。また、年間成⻑速度、⾝⻑Zスコア、及び上体と下体の⾝体⽐率について、プラセボ/本剤群（111-302試験の26週時来院を完了した⼀部の患者のみ）と本剤/本剤群の26週時（111-301試験）のデータを⽐較した。同様に、78週時来院を完了した患者を対象に試験期間中の年間成⻑速度、⾝⻑Zスコア、及び上体と下体の⾝体⽐率を算出した。
⽴位⾝⻑の各測定値は、CDCの標準⾝⻑の性別及び年齢別の参照データ（平均値及びSD）を⽤いてZスコアに変換した。上体と下体の⾝体⽐率は、座⾼及び⽴位⾝⻑から算出した。