ACHの治療は
いつから開始すればよいでしょうか
安井先生
ACHはできるだけ早期から治療に介入していくことが理想的であると考えている。理由はふたつある。
ひとつめは、ACH患者さんは出生後から著しい成長障害が起こるためである1）。実際に、出生時の身長は約47cm前後と健常児の50cmと大きく変わらなかったACH患者さんも、その後に成長障害が顕著に現れ、1年後には健常児と10cm以上の差が生じる。したがって、ACHと診断されたらできるだけ早い介入が望ましい。
ふたつめは、早期に成長が終了してしまう大後頭孔や脊柱管へのアプローチも期待できることである。ACH患者さんは、大後頭孔や脊柱管に存在するシンコンドローシス（軟骨結合）と呼ばれる成長帯と類似した構造の閉鎖がFgfr3遺伝子変異によって健常児より早まっているとされている2）。実際に、ACH患者さんの大後頭孔は1歳くらいからほとんど拡張しなくなる3）。また脊柱管のシンコンドローシスは健常児でも5～11歳くらいで閉鎖するが4）、ACH患者さんはそれより早く閉鎖する。新生児期から治療に介入することでシンコンドローシスが閉鎖する前の大後頭孔や脊柱管へのアプローチも期待できると考えている。
ボックスゾゴ®の特徴
について教えて下さい
安井先生
ボックスゾゴ®は、ナトリウム利尿ペプチド受容体B（NPR-B）に結合することで、ACH患者さんにて異常に活性化されているFGFR3の下流のシグナル伝達を拮抗的に抑制し、内軟骨性骨化を促進させる5,6）。今後、データを蓄積していく必要はあるものの、このような病態に則した作用機序から、ボックスゾゴ®は内軟骨性骨化の障害によって生じるさまざまな臨床症状に対しても理論的には効果があると考えられる。
ボックスゾゴ®は投与開始年齢に制限がないことも特徴だ。新生児の安全性データがないため、0歳からボックスゾゴ®を使用することの安全性を懸念する意見も聞くが、大切なのは何を安全と考えるかだ。安全性データがないからといってボックスゾゴ®の使用を遅らせると、本来であれば可能であったACHへの早期介入ができなくなる。ACHを治療しないことによる大後頭孔狭窄や脊柱管狭窄のリスクは高い。
成長ホルモン（GH）治療では3年目以降にほとんど身長が伸びないが7）、これまでの経験を考慮すると、年間成長速度の変化もボックスゾゴ®の特徴として注目される。202/205試験におけるボックスゾゴ®の累積年間成長速度のベースラインからの変化量は投与5年（60ヶ月）時点で1.34cm/年であった。ボックスゾゴ®のこの特徴に小児科の先生方も期待されているのではないだろうか。
ボックスゾゴ®を早期から使用する場合、
患者さんのご家族へ
どのようなコミュニケーション
を取ればよいでしょうか
安井先生
患者さんのご両親に早期からボックスゾゴ®を使用することへ同意していただくには、妊娠中から疾患に対して正しく理解してもらうことが必要だ。これまで述べてきたように、ACH患者さんでは、年齢を重ねると出てくる脊柱管狭窄などの臨床症状も問題になってくる。そのため、身長が高いことだけが正しいという価値観を与えてしまうようなコミュニケーションをすることは望ましくない。「お母さん、大丈夫です。150cmを目指しましょう。」というようなコミュニケーションをしてしまうと、ご両親は低身長が一番の問題であると認識してしまう。そして、そのような価値観はいずれ患者さん本人にも伝わってしまう。
私は、ACHに限らず、先天性疾患を持った患者さんのご両親には、疾患と障害の受容をしていただくような説明が必要であると考えている。ACH患者さんの身長は低いがそれは日常生活を送るうえで致命的とならない、この疾患が原因で知能低下は起きない、この疾患の平均寿命は悪くない、ただし、いくつかの臨床症状には注意が必要8）、というような説明で疾患を受け入れてもらう。重いものを持つ仕事などは避けていただく必要があるけど、ACH患者さんの中には銀行マンもいるし医師だっている。こういう説明から、ACHという疾患を持ちながらも自分の力で生きていけると前向きになってもらうことが大切ではないだろうか。その上で、「今は病因にアプローチできるボックスゾゴ®という薬があるので0ヶ月から使ってみませんか」と私が処方医であればご両親へ提案をしたい。
ボックスゾゴ®は電子添文9）において
「骨端線の閉鎖により成長の可能性が
ないことが確認された場合、
本剤の投与を中止すること。」
とされています。
どのように骨端線閉鎖を
評価すればよいでしょうか
安井先生
私は、ボックスゾゴ®の臨床試験でも投与終了の評価指標として使用されている大腿骨遠位部の骨端線をX線撮影して評価をするのが有効であると考えている。骨端線を評価する際、手根骨などの骨化の始まりと骨端線の閉鎖をX線撮影で評価する、いわゆる骨年齢を見ている先生も多いのではないだろうか。しかし、手で評価した骨年齢というものは参考にならないことも多い。というのも、骨端線は体のさまざまな部位にあって、それぞれ伸びる速度も、骨端線が閉鎖する時期も異なるからだ10）。例えば、大腿骨だと近位では股関節の近く、遠位では膝の部分に骨端線がある。大腿骨は平均して遠位:近位が7:3で伸びる11）。仮に大腿骨が10cm伸びたら、そのうち7cmは遠位で伸びて、3cmは近位で伸びるということだ。このほか、脛骨、下腿骨は遠位:近位が45:55くらい11）、上腕骨であれば遠位:近位が2:8で伸びる12）。大腿骨近位の骨端線は15歳より手前で閉じているのに対して、遠位ではその後もしばらく伸びることもある。加えて、骨盤も広がる可能性がある。このように、骨の成長は部位によって異なり、これらはACH患者さんのO脚、肘の伸展制限にも関わるため、ACH患者さんを診療される先生方にぜひ把握していただきたい内容のひとつである。
効能又は効果に関連する注意
骨端線の閉鎖により成長の可能性がないことが確認された場合、本剤の投与を中止すること。
ボックスゾゴ®の課題と展望
について教えて下さい
安井先生
ACH治療における本来のゴールは、出生時から将来起こり得る生活の障害も見据えてACHの問題を解消していくことである。ボックスゾゴ®はFgfr3遺伝子変異によるシグナルをブロックするACHの病態生理にアプローチした薬剤だ。ボックスゾゴ®の登場によって、ACH治療は急激な変化が起こった。おそらく、これからも変わるだろう。しかし、注射時の手間をもっと簡便にする必要があるし、疼痛を緩和する方法も考えるべきである。できればより簡便な投与方法の薬剤開発が望まれるところである。
忘れてならないのはACHの低身長以外の臨床症状に対してボックスゾゴがどれだけ有効であるか、まだ明らかになっていない部分もある。0ヶ月から使用した際の大後頭孔や脊柱管への影響や長期安全性など、さらなるデータの蓄積によりボックスゾゴ®の適切な治療法が確立することを期待したい。
引用文献
1）全国調査に基づいた軟骨無形成症の身長の検討，p1364-1365. 小児科診療、診断と治療社、1997.
2）Matsushita T. et al. Hum Mol Genet.2009 Jan 15;18(2):227-40.
3）Hecht JT. et al. Am J Med Genet. 1989 Apr;32(4):528-35.
4）Blakemore L. et al. J Pediatr Orthop. 2018 Mar;38(3):181-184.
5）BioMarin Pharmaceutical Japan.ボックスゾゴ®皮下注用0.4mg/ボックスゾゴ®皮下注用0.56mg/ボックスゾゴ®皮下注用1.2mg医薬品インタビューフォーム. 2024年10月改訂(第4版)(2024年12月 閲覧)
6）Lorget F. et al. Am J hum Genet.2012;91:1108-14.
［COI：本試験はBioMarin Pharmaceutical社の支援により実施された。また、著者にBioMarin Pharmaceutical社の社員が複数含まれる。］
7）清野佳紀, 他: 軟骨異栄養症に対するヒト成長ホルモン (LY137998)の成長促進効果および安全性に関する検討ー3年間投与における成績ー. 小児科臨床 52:1099-1111.1999.
8）Unger S. et al. Curr Osteoporos Rep. 2017 Apr;15(2):53-60.
9）BioMarin Pharmaceutical Japan.ボックスゾゴ®皮下注用0.4mg/ボックスゾゴ®皮下注用0.56mg/ボックスゾゴ®皮下注用1.2mg電子添文 2024年10月改訂(2024年12月閲覧)
10）M.O. Tachdjian. :Tachdjian’s Pediatric Orthopaedics [3rd Edition]. W. B. Saunders Company, Philadelphia(2011).
11）Pritchett JW. Clin Orthop Relat Res. 1992 Feb;(275):274-9.
12）Pritchett JW. Clin Orthop Relat Res. 1991 Jul;(268):235-42.
