ムコ多糖症の除外診断

ムコ多糖症の除外診断について、ご案内します。

「小児科医が特定の身体所見を認め、放射線科医によるX線検査において椎骨の異常が確認された場合には、遺伝学の専門医に診せる必要があると判断して欲しいですね。」 －Harmatz医師

Harmatz医師

希少な遺伝性疾患が臨床現場に潜んでいないか

単なる小児疾患や筋骨格系疾患と誤認されがちなムコ多糖症は、あなたが考えているほど稀な疾患ではないかもしれない

ムコ多糖症（MPS）は、多様な症状と進行速度がみられる遺伝性酵素欠損症グループに属しており、世界全体では出生数22,500人あたりに1人の割合で発症すると考えられています。1,2
ムコ多糖症にはいくつかの種類がありますが、その臨床徴候と進行率は類似しています。以下の画像は、ムコ多糖症VI型の患者さんが呈する進行のパターンを表しています。

初期症状がどのようなものであれ、すべての患者さんに末期の臓器障害が生じるリスクがあります。

ムコ多糖症VI型患者さんがみせる多様な疾患進行

  • 新生時

    新生時

  • 2歳時

    2歳時

  • 6歳時

    6歳時

  • 10歳時

    10歳時

  • 16歳時

    16歳時

  • 26歳時

    26歳時

  • 7ヵ月時

    7ヵ月時

  • 3歳時

    3歳時

  • 7歳時

    7歳時

  • 10歳時

    10歳時

  • 11歳時

    11歳時

  • 13歳時

    13歳時

よくある診断の遅れが、患者さんにとっては致命的となり得る3

希少疾患と認知され、進行速度や症状に多様性があり、非特異的な随伴症状も様々であるため、ムコ多糖症の診断は困難です。最初に症状が現れてから診断が下るまでに、6ヵ月から数十年かかることもあります。3

進行の遅いムコ多糖症VI型を有する一連の患者さんが診断を受けるまでにかかった時間

進行の遅いムコ多糖症VI型を有する一連の患者さんが診断を受けるまでにかかった時間

ムコ多糖症VI型患者さんの少人数群では、中央値で17.5年診断が 遅れていたことが分かりました。

概して、これらの患者さんには古典的症状である多発性骨形成不全が認められませんでした。

患者さんの転帰を最良のものに導くには、早期の診断が不可欠3,5

早い段階で診断をすることにより、疾患に特化した治療や酵素補充療法（ERT）を通じて、患者さんの転帰を向上させることができます。3,5-8

多くのムコ多糖症に対しては、酵素補充療法がすでに可能あるいは開発中です。ムコ多糖症と診断して治療を開始するための最善の方法は、診断法に精通する遺伝学の専門医や代謝疾患の専門医に、疑いのある患者さんを照会することです。5,9

特に以下に挙げるようなムコ多糖症の初期の徴候・症状に注意してください。3,10-12

  • 古典的なもの
    • ヘルニア
    • 関節・骨の異常
    • 低身長
    • 徐々に進行する容貌の変化
  • 非古典的なもの
    • 肋骨・鎖骨の肥厚、わずかな外反膝（X脚）、関節の異常・痛みといった、微細な骨格異常
    • 運動能力の低下および/また原因不明の心血管系の合併症、特に小児患者さんにおける心雑音
    • 原因不明の難聴または視力障害（角膜混濁）

ムコ多糖症を示唆する一連の所見は特に顕著に現れるものですが、特定の所見や特徴がみられないからといって、ムコ多糖症を除外できるとは限りません。10

どのような場合にムコ多糖症を疑うべきか

ムコ多糖症を示唆している徴候や徴候のパターンが多臓器にわたってみられるときには、
遺伝学または代謝疾患の専門医へ直ちに照会する

ムコ多糖症の症状は

  • 多臓器に及んでいる8
  • 明白に認められる、または専門領域に特化した評価によって発見できる可能性がある

明白に認められる症状とは、通常の来院時や身体検査時に容易に観察することができる症状のことです。ムコ多糖症の目にみえて分かる主要な特徴は以下のとおりです。

ムコ多糖症の疑いを高める一般的な特徴と明白な徴候3,4,8,10,11,13-26

  • 筋骨格系

    • 歩行障害
    • 骨異形成
    • 鷲手
    • 粗な顔貌
    • 関節痛
    • 巨頭症
    • 鳩胸
    • 持久力/運動耐容能の低下
    • 低身長/発育遅延a

  • リウマチ科

    • 関節可動性の低下
    • 股関節硬直/股関節痛
    • 関節痛
    • 関節硬直または関節弛緩

  • 耳鼻咽喉科

    • 伝音性および/または感音性の難聴
    • 舌肥大
    • 反復性中耳炎

  • 眼科

    • 白内障
    • びまん性角膜混濁
    • 緑内障

  • 神経系

    • 行動異常（ムコ多糖症IVA型とムコ多糖症VI型では概して現れない）
    • 発育遅延（ムコ多糖症IVA型とムコ多糖症VI型では概して現れない）
    • 難聴
    • 発作（ムコ多糖症IVA型とムコ多糖症VI型では概して現れない）

  • 心血管系

    • 持久力/運動耐容能の低下

  • 呼吸器系

    • 持久力/運動耐容能の低下
    • 睡眠時無呼吸

  • 消化器系

    • 腹痛
    • 便秘
    • 肝脾腫
    • ヘルニア
    • 軟便

  • 歯科

    • 頬側面異常
    • 象牙質形成不全
    • 歯数不足
    • 尖頭
    • スペード形の切歯
    • 薄いエナメル質

a骨格系疾患と低身長が顕著に現れない患者さんもいます。

ムコ多糖症の種類により、有症率は異なります。以下は、モルキオA（ムコ多糖症IVA型）患者さんにおける各症状の有症率をまとめた一例です。

ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）における有病率 27,a

ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）における有病率

出典： Harmatz, Mol Genet Metab, 2013.
略語：ENT=耳鼻咽喉

  1. ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）患者さんの25％が非古典型に分類されます。
  2. 割合は、モルキオＡ臨床評価プログラム（MorCAP）試験で報告された、325例の有病率を反映したものです。
  3. 記載されている範囲は、 成人患者さんにおける心臓弁逆流の発現率に基づいています（n＝69、僧帽弁28％、三尖弁32％、大動脈弁39％）
  4. 記載されている範囲は、報告された脊柱異常の発現率に基づいています（歯突起形成異常65％、頸椎不安定49％）

歩行速度が遅く、歩行率の低下がみられ、歩幅も平均を下回っている場合は、ムコ多糖症を疑ってください。28

低身長はムコ多糖症でよくみられるものだが、すべての患者さんに現れるとは限らない

  • モルキオA患者さんの自然経過に関する研究で証明されているとおり、低身長と、それに対応する短い体幹・頚部は、多くの患者さんで認められます。16
  • 進行速度が多様であるため、患者さんの身長は多岐にわたります。しかしながら、進行が遅い場合や非古典的な症状が出現している患者さんでは、低身長がみられないことがあります。13,14

次のグラフは、国際モルキオA登録プログラム（International Morquio A Registry）に参加した326例のモルキオA患者さんから得られたデータですが、ムコ多糖症患者さんの典型的な成長曲線を示しています。13

ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）患者さんの成長軌道 13,a

ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）患者さんの成長軌道　男児 ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）患者さんの成長軌道　女児

出典： Montaño, J Inherit Metab Dis, 2007.
略語：CDC＝米国疾病予防管理センター
a 正常な成長を示すCDCチャートと比較した、ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）患者さん（0～20歳）の年齢に対する体重（kg）。これらのデータは、パラメーター用のデータを有するすべての参加者と一致するものです。CDC標準体重曲線のデータ傾向線と、5、10、25、50パーセンタイル値が示されています。

この成長曲線を下回る若年の患者さんがおられましたら、ムコ多糖症を疑ってください。

様々な徴候や徴候のパターンから臨床的疑いを強める

ムコ多糖症は様々な形で現れますが、関連のないように思われる多臓器疾患を伴っていることが多々あります。しかし単独の症状であっても、遺伝学の専門医や代謝疾患の専門医に照会してみる価値はあります。3,9

患者さんの手術歴や手術の必要性からもムコ多糖症を疑うことができる

ムコ多糖症患者さんでは、手術の必要性が高くなります。例えば、自然経過を調査するMorCAP試験に5年以上参加している患者さんにおいては、70%超が外科的処置を1回以上受けていることが分かりました。27

ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）の患者さんにおける、一般的な外科的処置 27,a

ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）の患者さんにおける、一般的な外科的処置

出典： Harmatz, Mol Genet Metab, 2013.
a MorCAP試験に参加している患者さん（N＝325）における手術率
徴候・症状に加えて医療歴にも注目すれば、早い段階で正確な診断を下し、結果として、患者さんの生活を向上させることができるのです。

ムコ多糖症の影響を受けている器官系を詳しく調べる

ムコ多糖症は、その症状と進行速度が予測不可能なうえ多臓器にわたり、また多様性もあるので、診断が困難です。3

診断の遅れは珍しくありませんが、患者さんの転帰に深刻な影響を与えてしまうかもしれません。早い段階で正確な診断を下すために、多臓器にわたる徴候・症状を早期に鑑別することが重要です。3,7,8  現場で遭遇し得る多種多様なムコ多糖症の徴候・症状に精通しておきましょう。

ムコ多糖症と思われる疾患

ムコ多糖症は他の疾患に似ていることがある

ムコ多糖症の治療は人生を変えられるほどの影響を持つ可能性がありますので、正確かつ早期の診断が不可欠です。8,29  ムコ多糖症が疑われる場合には、遺伝学の専門医や代謝疾患を専門とする近医に照会することを考慮してください。3

ムコ多糖症では、一連の多種多様な徴候・症状として疾患が発現するため、誤診が重なってしまう場合があります。8  最もよくみられる誤診には、先天性脊椎骨端異形成症（SED）、多発性骨端異形成症（MED）、レッグ・カルベ・ペルテス病などが挙げられます。14

よくある誤診の詳細については、以下の表をご覧ください。

ムコ多糖症を除外するための鑑別診断 8

  • 自己免疫疾患
  • 多発性筋炎
  • 関節リウマチ
  • 脊椎関節炎
  • 筋ジストロフィー
  • 皮膚筋炎
  • 成長痛
  • レッグ・カルベ・ペルテス病
  • 結合組織病
  • 多発ニューロパチー
  • 強皮症
  • その他の全身性リウマチ疾患
  • 骨形成不全症
  • 線維筋痛症
  • 若年性特発性関節炎

出典： Hendriksz,Br J Hosp Med (Lond), 2011.

モルキオA患者さん18例の現徴候・現症状に関する医療記録を調査したところ、誤診や他の臨床診断であると判明したものが数件ありました。以下の表は、それをまとめたものです。

ムコ多糖症IVA型（モルキオ症候群A型）の診断が確定される前の誤診例

誤診例 N (%)
脊椎骨端異形成症 5 (28)
突背/脊柱後弯 5 (28)
脊柱側弯症 3 (17)
頭蓋骨癒合症 2 (11)
進行骨/歯牙年齢 2 (11)
過成長 2 (11)
外反膝 2 (11)
角膜混濁 2 (11)
心伝導異常 2 (11)
レッグ・カルベ・ペルテス病 1 (6)
レリ・ヴェイユ症候群 1 (6)
マルファン症候群 1 (6)
ソトス症候群 1 (6)
偽性軟骨無形成症 1 (6)
体幹筋緊張低下 1 (6)
隔離症 1 (6)
脾腫 1 (6)
成長ホルモン分泌不全 1 (6)
斜頚 1 (6)
睡眠時呼吸障害（いびき） 1 (6)
頸部リンパ節腫大 1 (6)
無呼吸/呼吸低下 1 (6)
関節リウマチ 1 (6)
ハリソン溝 1 (6)
腰部脊柱前弯 1 (6)
逆マーデルング変形 1 (6)
自閉症 1 (6)

出典： Bhattacharaya, Orphanet J Rare Dis, 2014.

同様に、ムコ多糖症VI型の患者さん18例について、治療を担当している医師らが解析したところ、以下の表で示すとおり、サブタイプに関連する共通の誤診が確認されました。

ムコ多糖症VI型の患者さん18例で報告された誤診 31

初回診断 患者数
原発性心臓弁膜症 7
僧帽弁合併症 5
僧帽弁脱出 2
僧帽弁逆流を伴う慢性リウマチ性心疾患 2
先天性僧帽弁形成異常 1
大動脈弁合併症 2
整形外科領域の疾患（レッグ・カルベ・ペルテス病、 先天性内反尖足、脊椎骨端異形成症） 4
別タイプのムコ多糖症 1
胎児水腫を伴う、未知の先天的代謝不全 1

ムコ多糖症に特化した治療の進歩により、早期治療の重要性とともに、SEDやMED、レッグ・カルベ・ペルテス病が疑われる患者さんを遺伝学の専門医や代謝疾患の専門医に照会することの重要性が強調されるようになりました。3,14,29

鑑別診断について迷いがある場合は、患者さんを遺伝学の専門医や代謝疾患の専門医に照会してください。3

ケーススタディ：臨床像の全範囲を知る

症例は臨床症例の一部を紹介するもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではありません。

  • ある急速進行性ムコ多糖症を有する患者さんは、早い段階で鑑別されたため、酵素補充療法（ERT）を早期に開始し、臨床転帰を向上させることができました。32

    ある急速進行性ムコ多糖症を有する患者さんは、早い段階で鑑別されたため、酵素補充療法（ERT）を早期に開始し、臨床転帰を向上させることができました。

  • あるモルキオAの患者さんは、外反膝（X脚）の矯正術後に対麻痺であることが分かりましたが、これは術中に脊椎圧迫が起きていたことを示しており、麻酔中の圧迫に対する脆弱性が明らかになりました。33

    あるモルキオA患者さんは、外反膝（X脚）の矯正術後に対麻痺であることが分かりましたが、これは術中に脊椎圧迫が起きていたことを示しており、麻酔中の圧迫に対する脆弱性が明らかになりました。

  • あるムコ多糖症VI型の患者さんのご両親は、子供の発育遅延に気づいたため遺伝学の専門医に相談しました。7年間診断が下されることはありませんでしたが、ERTを開始したところ、複数の評価項目について著しい改善がみられました。32

    あるムコ多糖症VI型の患者さんのご両親は、子供の発育遅延に気づいたため遺伝子学の専門医に相談しました。7年間診断が下されることはありませんでしたが、酸素補充療法（ERT）を開始したところ、複数の評価項目について著しい改善がみられました。

  • ある2人の兄弟は、発育遅延が急速に進行し、遺伝学の専門医に照会されてから11年後、ついにムコ多糖症IIIA型の診断を受けました。34

    ある2人の兄弟は、発育遅延が急速に進行し、遺伝学の専門医に照会されてから11年後、ついにムコ多糖症 IIIA型の診断を受けました。

早い段階で検査を実施することにより、
早期介入が可能になります。
遅れが生じないようにしましょう。

参考文献

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